Arno Forsius

Mikrobitautien antibioottisten lääkkeiden alkuvaiheet

Jo 1800-luvun puolivälin tienoilla oli todettu käytännössä, että muutamat bakteeri- ja virustaudit antoivat ainakin osittaisen suojan joitakin toisia tartuntatauteja vastaan. Framboesiaa sairastavat eivät saaneet syfilistä, isorokkorokotus onnistui huonosti herpestautia sairastavilla, rabiesta ei saatu tarttumaan marsuihin tuoreen isorokkorokotuksen jälkeen ja pernarutto oli melko vaaraton ruiskutettuna eläimiin yhdessä isorokkorakkuloiden lymfan kanssa. De Bary nimitti vuonna 1879 tällaista mikrobien toisiaan estävää vaikutusta antagonismukseksi.

Bakteriologian synty 1800-luvun loppupuolella toi tutkimuksen käyttöön myös bakteeriviljelyn. Pitkän aikaa ongelmana oli viljelmien kontaminoituminen vierailla mikrobeilla. Louis Pasteur (1822–1895) ja J. F. Joubert havaitsivat jo vuonna 1877, että toisinaan pernaruttobasillit tuhoutuivat tai niiden kasvu heikkeni, jos elatusaineena käytettyyn virtsaan lisättiin muita bakteereja. Pasteur totesi myös, että koe-eläimiin voitiin vaaratta ruiskuttaa pernaruttobasilleja, jos niitä sisältävään liuokseen oli lisätty joitakin muita bakteereja.

Tämä ilmiö, jossa elollinen organismi tuhosi tai heikensi toisia, oli 1880-luvulla suuren mielenkiinnon kohteena eri puolilla Eurooppaa. Victor Babès (1854–1926), varsin kansainvälinen mikrobitutkija, esitti omien kokeittensa tulokset vuonna 1885. Hän ennusti niiden perusteella, että mikrobien toisiaan tuhoavien ilmiöiden tutkiminen johtaisi tulevaisuudessa aivan uusiin hoitomenetelmiin.

Italialainen lääkäri Cantani teki juuri vuonna 1885 kokeita ruiskuttamalla erilaisia bakteereita keuhkotautia sairastavan keuhkoihin. Tuberkuloosibasillit hävisivät ysköksistä ja potilaan tila oli jonkin aikaa parempi. Tämä oli ensimmäinen kerta, kun ihmiseen ruiskutettiin bakteereita toisten bakteerien hävittämiseksi. Sveitsiläinen Garré suoritti vuonna 1887 samantapaisia kokeita. Hän totesi lisäksi, että pyocyaneus-bakteeri eritti elatusnesteeseen ainetta, joka esti muiden mikrobien kasvua. Saksalainen patologi Doehle jatkoi kokeiluja ja julkaisi ne vuonna 1889. Ranskalainen Jean-Paul Vuillemin otti samana vuonna 1889 käyttöön nimityksen antibiosis, jolla hän tarkoitti nimenomaan bakteerien estävää vaikutusta tosiin bakteereihin.

Pyocyaneus-bakteerien erittämä antibioottinen aine, jota nimitettiin pyosyanaasiksi tai neopyosyanaasiksi, joutui tarkempien kokeiden kohteeksi. Saksalaiset Rudolf Emmerich (1852–1914) ja Oscar Löw (1844–1941) osoittivat, että tämä aine kykeni tietyissä oloissa tuhoamaan eräitä vaarallisina pidettyjä bakteereita, mm. lavantaudin, kurkkumädän ja paiseruton aiheuttajia. Aine oli liian myrkyllistä käytettäväksi sisällisenä lääkkeenä, mutta he suosittelivat vuonna 1899 sen käyttöä paikallisesti nielun penslaamiseen anginan hoidossa. Edward Adelbert Doisy (1893–1986) eristi pyosyanaasista myöhemmin vuonna 1945 neljä kiteytyvää ainetta, jotka vaikuttivat antibioottisesti grampositiivisiin bakteereihin.

Pian tutkijoiden mielenkiinto alkoi kohdistua myös homesienten ominaisuuksiin. Ranskalainen Ernest Duchesne (1874–1912) suoritti jo 1890-luvulla tutkimuksia homesienten ja bakteerien välillä vallitsevasta vastakohtaisuudesta. Italialainen Bartolomeo Gosio (1863–1944) eristi vuonna 1896 Penicillium glaucum -homeesta erään antibioottisen aineen. Tämä mykofenolihapoksi nimitetty aine näytti tehoavan mm. pernaruttobasilliin.

Westring totesi vuonna 1912, että Penicillium notatum -homeella oli antibioottisia ominaisuuksia. Ranskalainen Vaudremer puolestaan ilmoitti vuonna 1913 käyttäneensä Pariisissa Aspergillus -homeen erittämää ainetta yli 200 tuberkuloositapauksessa kolmen edeltäneen vuoden aikana. Aspergillus-homeesta saatu uute tehosikin laboratorio-oloissa tuberkuloosibasilliin, mutta käytännön sairaanhoidossa se ei osoittautunut käyttökelpoiseksi.

Lieske totesi vuonna 1921 ja Gratia pian sen jälkeen, että eräistä Penicillium-lajeista saadut uutteet tuhosivat pernaruttobasilleja ja estivät stafylokokkien kasvua. Venäläis-yhdysvaltalainen maaperän mikrobiologian tutkija Selman Abraham Waksman (1888–1973) havaitsi vuonna 1917, että Streptomyces griseus -sienellä oli bakteerien kasvua ehkäisevä vaikutus. Saksalainen Schiller puolestaan väitti 1920-luvulla voivansa osoittaa, että hiivasieniä voitaisiin käyttää bakteerien tuhoamiseen. Hänen mukaansa hiivasienet ottivat kasvuaan varten typpeä bakteereilta, jotka eivät voineet menestyä ilman sitä.

Antibioosista oli siis kertynyt melkoisesti havaintoja vuoteen 1928 mennessä, jolloin Alexander Fleming (1881–1955) huomasi eräässä bakteerimaljassaan homepesäkkeen, joka oli tuhonnut ympäriltään viljelmän stafylokokit. Home todettiin Penicillium notatumiksi ja sen elatusaineesta eristetyllä suodoksella oli myös bakteereja tuhoava vaikutus. Vaikuttavalle, vielä tarkemmin tuntemattomalle aineelle annettiin nimeksi penisilliini sitä valmistavan homeen mukaan. Kemisti Raistrick eristi penisilliinin myöhemmin. Fleming jatkoi kokeita muutaman vuoden ajan, vuoteen 1932 asti. Penisilliini vaikutti tappavasti useimpiin grampositiivisiin bakteereihin jo hyvin pieninä pitoisuuksina. Se ei myöskään vaikuttanut haitallisesti veren valkosoluihin. Eläimet sietivät sitä hyvin sekä suoneen että nahan alle ruiskutettuna. Fleming käytti sitä lähinnä bakteeriviljelmiensä lajitteluun ja puhtaaksiviljelyyn. Hän kyllä arveli, että siitä saattaisi kehittyä hyvä lääke myös ihmisten hoitamiseksi. Mutta siitä huolimatta penisilliini jäi unohduksiin lähes 10 vuoden ajaksi.

Antibioottien tutkimus oli samanaikaisesti käynnistynyt myös toisaalla. Ranskalais-yhdysvaltalainen René Dubos (1901–1982) oli kiinnostunut maaperässä olevista mädättäjäbakteereista ja niiden erittämistä aineista. Vuonna 1930 hän eristi eräästä maaperän mikro-organismista entsyymin, joka kykeni osittain tuhoamaan pneumokokin. Dubos totesi vuonna 1939, että Bacillus brevis eritti tyrotrisiiniä, joka tuhosi muita bakteereita. Tyrotrisiini oli tyrosidiinin ja grammisidiinin seos, joista grammisidiini oli tehokkaampi. Myrkyllisyytensä vuoksi tyrotrisiiniä voitiin käyttää vain paikallisesti. Tyrotrisiinistä tuli ensimmäinen teollisesti valmistettu antibiootti.

Kemoterapeuttisten mikrobilääkkeiden löytäminen 1930-luvulla lisäsi mielenkiintoa myös antibioottisia lääkeaineita kohtaan. Australialaissyntyinen Howard Walter Florey (1898–1968) alkoi tutkia Englannissa antibioosia vuonna 1935 yhdessä brittiläisen Ernst Boris Chain'in (1906–1979) kanssa. Ensin heidän kiinnostuksensa kohteena oli pyosyanaasi. Siinä yhteydessä he saivat vuonna 1939 tietoonsa Flemingin havainnot pensilliinistä. Dubos'in tutkimukset lisäsivät Florey'n ja Chain'in intoa, jotka jatkoivat vuonna 1940 kokeiluja elävillä hiirillä. Florey ja Chain eristivät ja puhdistivat pensilliinin, minkä jälkeen sillä suoritettiin ensimmäiset onnistuneet kokeet ihmisillä vuonna 1941.

Jotta penisilliinin tarve voitiin tyydyttää, oli sen valmistusta lisättävä voimakkaasti. Ratkaisuksi tuli valmistus Yhdysvalloissa teollisessa mittakaavassa vuonna 1943, kun oli löydetty parempia elatusaineita ja Penicillium notatum -laji, joka kasvoi elatusaineessa upoksissa. Vuoden 1944 puolivälissä penisilliiniä valmistettiin jo niin paljon, että se riitti liittoutuneiden sotavoimien käyttöön. Toisen maailmansodan päätyttyä penisilliini saatiin myös vähitellen siviilikäyttöön eri puolilla maailmaa. Vasta silloin siirryttiin lääketieteessä yleisesti antibioottien kauteen.

Florey'n ja Chain'in tutkimukset penisilliinin eristämiseksi johtivat toisaalla siihen, että Waksman alkoi vuonna 1940 etsiä antibioottisia ominaisuuksia maaperässä olevista mikrobeista. Hän onnistuikin työryhmänsä kanssa eristämään eräästä bakteerista aktinomysiini -nimisen aineen. Se osoittautui eläinkokeissa liian myrkylliseksi, mutta myöhemmin se on saanut käyttöä solunsalpaajana. Sen vuoksi Waksman kohdisti tutkimuksensa lähisukuisiin Streptomyces -bakteereihin. Hän pystyikin vuosina 1941–1942 eristämään Streptomyces lavendulae-lajista streptotrisiiniksi nimeämänsä aineen, joka osoittautui tehokkaaksi tuberkuloosibasillia vastaan. Sekin oli liian myrkyllistä, jotta sitä olisi voitu käyttää tuberkuloosin hoitoon.

Waksman jatkoi tutkimuksiaan ja vuonna 1943 hän löysi useita uusia Streptomyces -lajien erittämiä antibiootteja, jotka tehosivat tuberkuloosibasilliin. Tärkein niistä oli Streptomyces griseuksen erittämä streptomysiini. Se vaikutti myös moniin gramnegatiivisiin bakteereihin, joihin penisilliini ei tehonnut. W. H. Feldman (1892–1974) ja Horton C. Hinshaw (S 1902) osoittivat vuonna 1944 streptomysiinin tehokkuuden kokeellista tuberkuloosia vastaan. Ihmisten tuberkuloosia hoidettaessa streptomysiini paransi keuhkotuberkuloosin ja myös tuberkuloottisen aivokalvontulehduksen. Tarvittava hoitoaika oli kuitenkin pitkä ja lääke aiheutti sivuvaikutuksena mm. kuulohermon ja munuaisten vaurioita. Toinen pian esille tullut haitta oli bakteerien kehittyminen vastustuskykyiseksi uutta lääkettä kohtaan.

Antiboottiset mikrobilääkkeet olivat suuren kiinnostuksen kohteena ja 1940-luvun loppupuolella löydettiin nopeassa tahdissa useita mikro-organismeja, jotka erittivät antibioottisia aineita. Paul Burkholder löysi vuonna 1947 Streptomyces venezuelae -lajin, joka eritti uutta riketsioihin tehoavaa antibioottia. Tämän kloromysetiiniksi (myöh. kloramfenikoli) nimetyn aineen eristi yhdysvaltalainen John Ehrlich (S 1907). Sitä pystyttiin ensimmäisenä antibioottina valmistamaan synteettisesti vuonna 1949. Muita uusia antibiootteja olivat mm. tetrasykliinit ja kefalosporiinit.

Kemoterapeuttisten ja antibioottisten mikrobilääkkeiden molekyylirakenteen selvittäminen antoi kemialliselle teollisuudelle mahdollisuuden kehittää kyseisten aineiden hyviä ja vähentää niiden haitallisia ominaisuuksia. Sen lisäksi luotiin menetelmiä antibioottisten aineiden valmistamiseksi täysin synteettisesti. Edelleen bakteereihin tehoavien lääkkeiden rakenteesta saatiin viitteitä aivan uusien ja kokonaan synteettisten mikrobilääkkeiden kehittämiseksi.

Julkaistu aikaisemmin: Antibioottisten mikrobilääkkeiden alkuvaiheita. Suomen Lääkärilehti 1995: 35: 3885. Lisätty ja tarkistettu kesäkuussa 2000.

Kirjallisuutta:

Bynum, W. F. and Porter, R. (editors): Companion Encyclopedia of the History of Medicine, Volumes 1 and 2. Routledge, London and New York. First published 1993. Reprinted Great Britain 1994

Krantz, J. C. (Jr): Historical Medical Classics Involving New Drugs. Williams & Wilkins, Baltimore. Baltimore 1974

Müller, R.: Medizinische Mikrobiologie, Parasiten, Bakterien, Immunität. Vierte, neubearbeitete Auflage, Urban & Schwarzenberg, Berlin – München 1950

Schott, H. (und Mitarbeiter): Die Chronik der Medizin. 1. Auflage 1993. Printed in Belgium 1997

TAKAISIN LÄÄKETIEDETTÄ HAKEMISTOON