Arno Forsius

Dikumarolin löytäminen ja antikoagulanttihoito

Veren hyytymisessä tarpeellisen K -vitamiinin ja veren hyytymistä ehkäisevän dikumarolin löytäminen tapahtuivat melkein samoihin aikoihin 1920-luvulla. Kummankin jäljille johtivat eläinten ruokintaan liittyvät havainnot. Sitä paitsi molemmilla mainituilla aineilla on elimistössä yhteiset vaikutuskohteet.

Kanadan Albertassa havaittiin vuonna 1923 ja Yhdysvaltojen Pohjois-Dakotassa muutamaa vuotta myöhemmin ennestään tuntematon karjatauti, jossa eläimet kuolivat verenvuotoihin. Tautia luultiin aluksi bakteerien aiheuttamaksi yleiseksi verenmyrkytykseksi, mutta mitään bakteereja ei pystytty löytämään. Asiaa tarkemmin tutkittaessa saatiin todeta, että eläinten kuolemaan johtaneet verenvuodot olivat ilmaantuneet sen jälkeen, kun ne olivat saaneet ravinnoksi kosteuden johdosta suovassa pilaantunutta ja homehtunutta valkomesikkää (Melilotus alba, engl. sweet-clover). Tätä palkokasveihin kuuluvaa, apilan sukuista ja hyväntuoksuista ruohoa oli käytetty usein karjanrehuna.

Tutkimusten perusteella voitiin päätellä, että eläimille alkoi ilmaantua verenpurkautumia, kun ne olivat syöneet pilaantunutta rehua noin pari viikkoa, ja verenvuodot lisääntyivät hengenvaarallisiksi, jos ruokinta jatkui edelleen pari viikkoa. Sairastuneet eläimet saattoivat kuitenkin tervehtyä, jos pilaantuneen rehun antaminen lopetettiin tai jos ne saivat verensiirron terveistä eläimistä.

Karl Paul Link, M. A. Stahmann ja C. F. Heubner alkoivat vuonna 1934 tutkia, miksi pilaantunut rehu aiheutti eläimille verenvuotoja. Vuonna 1939 he olivat päässeet selville, että valkomesikälle ominaisen hajun ja maun antanut kumariini muuttui kasvin pilaantuessa dikumaroliksi, joka vähensi veren hyytymiskykyä ehkäisemällä siinä tarpeellisen protrombiinin muodostumista. Näin oli löytynyt yllättäen yhteys K -vitamiinin ja dikumarolin vaikutusten välillä, sillä sekä K -vitamiinin puute että dikumarolin antaminen vähensivät veren hyytymiskykyä.

Yhdysvalloissa tehtiin jo 1890-luvun lopulla havainto, että varhainen jalkeille nousu leikkauksen jälkeen vaikutti alaraajojen syviä laskimotukoksia eli trombooseja ehkäisevästi. Saman suuntaisia havaintoja tehtiin Saksassa heti 1900-luvun alussa. Suomessa alaraajojen laskimotromboosien ehkäisyyn kiinnittivät huomiota vuosina 1908–1910 synnytysten ja naistentautien erikoislääkärit Robert Edvard Albert Björkenheim (1877–1970) vatsan alueen leikkauksissa ja Berndt Henrik Jägerroos (1869–1939) synnytysten jälkeen. Nopea jalkeille nousu leikkausten ja synnytysten jälkeen sai yleistä kannatusta ja Suomi tunnettiin tässä asiassa edelläkävijänä.

Sairaaloissa tapahtuvan leikkaustoiminnan ja synnytysten lisääntyessä varsinkin alaraajojen laskimotukokset osoittautuivat usein yleiseksi ja kohtalokkaaksi jälkitaudiksi, sillä ne olivat syynä hengenvaarallisiin keuhkoveritulppiin. Veren hyytymistaipumuksen vähentämiseksi ei ollut olemassa mitään keinoja ennen vuotta 1916, jolloin yhdysvaltalainen Jay McLean (1890–1957) löysi uuden, veren hyytymistä ehkäisevän aineen. William Henry Howell (1860–1945) ja Luther Emmet Holt (1855–1924) selvittivät vuonna 1918 aineen ominaisuuksia ja antoivat sille nimen hepariini. Sen käyttö oli kuitenkin hankalaa, koska se oli annettava ruiskeina ja koska ruiskeet oli aineen lyhyen vaikutusajan vuoksi toistettava useita kertoja vuorokaudessa.

Yhdysvalloissa kirurgi Donald Walter Gorden Murray (1894–1976) otti vuonna 1937 esille järjestelmällisen antikoagulanttihoidon eli veren hyytymistaipumusta vähentävän hoidon tarpeellisuuden. Heti 1940-luvun alussa kiinnitettiin suuria toiveita suun kautta annettavan dikumarolin käyttämiseen laskimotukosten ehkäisyssä ja hoidossa. Uranuurtajia olivat H. R. Butt, E. V. Allen ja J. L. Bollman Yhdysvalloissa vuonna 1941, ja J. Lehmann Ruotsissa vuonna 1942. Tulokset olivat rohkaisevia, mutta hoitoihin liittyi monia käytännön vaikeuksia. Dikumarolin annostelu oli hankalaa ja sen teho vaihteli myös potilaskohtaisesti. Dikumarolin vaikutus tuli suun kautta annettuna esiin 2–3 vuorokauden kuluttua ja kerta-annoksen vaikutus kesti 4–8 vuorokautta. Ennen lääkkeen tehon alkamista voitiin parina päivänä käyttää hoitona hepariinia ruiskeina.

Eräs antikoagulanttihoidon uranuurtajista oli Charles E. Brambel Baltimoren Mercy -sairaalassa, jossa hoitoa käytettiin systemaattisesti leikkauspotilailla vuodesta 1946 alkaen. Jo vuonna 1948 julkaistujen tilastojen mukaan dikumarolia saaneilla leikkauspotilailla oli ollut selvästi vähemmän alaraajatrombooseja eikä lainkaan keuhkoveritulppia. Sairaalassa oli myös erityinen dikumaroliklinikka polikliinisiä potilaita varten. Vastaavia tuloksia saatiin myös Mayo -sairaalassa. Antikoagulanttihoitoa kokeiltiin lisäksi synnyttäneillä, mutta tulokset eivät olleet tilastollisesti merkittäviä.

Hepariinin ja dikumarolin ominaisuuksien ja käytön tutkimukset antoivat nopeassa tahdissa uutta tietoa veren hyytymiseen liittyvistä tapahtumista. Dikumaroli eli bishydroksikumariini osoittautui aineeksi, joka estää koentsyyminä toimivan K -vitamiinin vaikutuksen useiden veren hyytymisjärjestelmään kuuluvien valkuaisaineiden eli proteiinien muodostumisessa. Hyytymistä edistäviä tekijöitä eli faktoreita niistä ovat tekijät II (protrombiini), VII, IX ja X, ja hyytymistapahtumaa ehkäiseviä ovat C- ja S-proteiinit. Dikumarolin vaikutus estää kalsiumia sitovien gamma-karboksiglutamiinihapporyhmien liittymisen mainittuihin hyytymisproteiineihin, vähentää näiden proteiinien muodostumista sekä heikentää niiden biologista aktiivisuutta. Dikumaroli ja K -vitamiini ovat siten toistensa vastavaikuttajia eli antagonisteja. Dikumaroli on rakentunut kahdesta kumaroliryhmästä, jotka muistuttavat kemialliselta rakenteeltaan K -vitamiinin perusosana olevaa metyylinaftokinonia.

Dikumaroli ja muut sitä vastaavat antikoagulantit syrjäyttävät hyytymisproteiinien muodostumisessa K -vitamiinin vaikutuksen osittain tai kokonaan ja vähentävät mm. protrombiinin muodostumista. Siten antikoagulanttihoidon aikana protrombiinin muodostumista säätelevät sekä lääkkeen että K -vitamiinin saanti. Antikoagulantin hoitotehon pitäminen vakaana edellyttää, että ravinnosta saatavan K -vitamiinin määrä ei vaihtele merkittävästi. Sen vuoksi vihreiden kasvisten määrä ravinnossa olisi pidettävä mahdollisimman tasaisena hoidon aikana. Dikumarolin vaikutus voi olla annoksesta riippuen liian heikko, ja toisaalta liian voimakkaana sen vaikutus saattaa johtaa jopa hengenvaarallisiin verenvuotoihin. Lääkkeen liiallinen vaikutus voidaan estää antamalla runsaasti synteettistä K 1 -vitamiinia sekä antamalla protrombiinipitoista normaalia verta.

Dikumarolin vaikutus todettiin parhaiten seerumin protrombiinin määrän alenemisena. Lääkkeen tehon seuraamiseksi ja annostuksen säätelemiseksi kehitettiinkin menetelmiä veren protrombiinipitoisuuden määrittämiseksi. Se tapahtui tavallisesti Quickin vuonna 1935 kehittämän ja Lehmannin sittemmin modifioiman protrombiini-indeksin avulla. Siinä määritettiin hyytymisaika sitraattiverinäytteestä saadun plasman sekä kalsiumliuoksen ja trombokinaasiliuoksen avulla. Protrombiini-indeksi laskettiin normaaliplasman ja tutkittavan plasman hyytymisaikojen prosenttiosuutena. Terveillä henkilöillä indeksi oli noin 100 ja se pieneni dikumarolia annettaessa. Hoitotasoa pidettiin sopivana, kun indeksi oli 20–30.

Kuten edellä jo mainittiin, alkoi antikoagulanttien käyttö alaraajan syvien laskimotukosten hoidossa 1940-luvulla. Pian lääkitystä alettiin käyttää leikkauspotilailla myös alaraajan laskimotukosten ehkäisyyn. Samoihin aikoihin, vuonna 1946, alettiin antikoagulantteja antaa myös sydäninfarktipotilaille sydämen seinämään usein muodostuvien hyytymien ja alaraajojen syvien laskimotukosten ehkäisemiseksi. Viime mainitut olivat silloin melko yleisiä pitkään kestäneen makuuhoidon seurauksena, ja niiden ehkäisyssä tulokset olivatkin rohkaisevia. Lisäksi hoitoa alettiin käyttää eteisvärinää sairastavilla sydänpotilailla sekä aivovaltimoiden tukoksissa. Viime mainitussa sairaudessa erotusdiagnoosi verisuonen tukoksen ja vuodon välillä oli kuitenkin aikaisemmin vaikeaa kunnollisten tutkimusmenetelmien puutteessa.

Nykyään antikoagulanttihoidon kohteita ovat lähinnä syvien laskimotukosten ja keuhkoveritulppien estohoito potilailla, joilla niiden uhka on tavallista suurempi. Sydänpotilailla hoitoa käytetään ehkäisemään sydämestä valtimoverenkiertoon lähteviä hyytymiä sepelvaltimotukoksen jälkeen, eteisvärinässä, sydämen laajentumassa, läppäsairauksissa sekä potilailla, joille on asetettu keinoläppä. Lisäksi antikoagulanttihoitoa käytetään liuotushoidon jatkohoitona sepelvaltimotukoksissa, aivovaltimon tukoksissa ja keuhkoveritulpissa.

Dikumarolista (bishydroksikumariini, Medicumarin®) kehitettiin myöhemmin kliiniseen käyttöön useita samalla tavalla vaikuttavia kemiallisia johdannaisia, mm. fenylindandioni (fenindioni, Trombol®), fenprokumoni (Marcoumar®), varfariini (Marevan®), etyylibiskumasetaatti (Tromexan®), ja difenadioni (Dipaxin®), jotka poikkesivat jossakin määrin käyttöominaisuuksiensa puolesta dikumarolista. Suomessa käytettiin dikumarolia 1950-luvun alussa, fenylindandionia 1950-luvun puolivälissä ja varfariinia 1960-luvun alusta lähtien. Protrombiinitason seuraamisessa käytettyjä menetelmiä ovat olleet mm. Quick-Lehmann, Trombotest ja P + P (Owren). Nykyään varfariinin tehoa seurataan mittaamalla tromboplastiiniaika, joka määritetään esim. INR -menetelmällä (International Normalized Ratio). Tutkimuksessa apuna käytettävä tromboplastiini eli protrombinaasi on tietyistä kudoksista vapautuva tekijä, jonka avulla protrombiini muuttuu trombiiniksi.

Antikoagulanteista käytetään Suomessa pääasiallisesti varfariinin natriumsuolaa. Varfariini esiintyy kahtena eri isomeerinä, joista S-varfariini on noin viisi kertaa niin voimakas antikoagulantti kuin R-varfariini. Varfariini läpäisee istukan ja se voi aiheuttaa sikiössä kehityshäiriön, varfariiniembryopatian, jolle on ominaista nenän pienuus (hypoplasia) ja rustojen kehityshäiriöt (chondrodysplasia punctata). Sen vuoksi sitä ei tule käyttää 6.–12. raskausviikkojen aikana. Varfariini ei erity rintamaitoon. Varfariinilla on itsellään melko vähän haittavaikutuksia, mutta se ja useat samanaikaisesti käytetyt lääkkeet voivat vaikuttaa voimistavasti tai heikentävästi toistensa tehoon. Näitä yhteisvaikutuksia ei ole mahdollista selostaa tässä yhteydessä, mutta kaikki muut lääkkeet on aina otettava huomioon antikoagulanttihoidon alkaessa ja muuta lääkitystä sen aikana muutettaessa.

Antikoagulantteja on käytetty laajasti myös tuhoeläinten ja varsinkin rottien hävittämiseen. Aine on voitu sekoittaa hyvin rotille tarjottaviin syötteihin ja ne on voitu sijoittaa sellaisiin kohteisiin tai putkiin, että kotien lemmikkieläimet eivät ole päässeet syömään niitä. Rotat menehtyvät sisäisiin verenvuotoihin ja ne hakeutuvat janoisina ulkotiloihin, jolloin ne eivät jää mätänevinä haisemaan asuntoihin esim. lattioiden alle. Joskus harvoin antikoagulantteja on käytetty myös itsemurhan tai murhan välineinä.

Kirjoitus on valmistunut kesäkuussa 2005.

Kirjallisuutta:

von Bonsdorff, B.: [The] History of Medicine in Finland 1828–1918. The History of Learning and Science in Finland 1828–1918. Societas Scientiarum Fennica. Helsinki 1975.

Marriot, H. J. L.: Lääketieteen "mainio vallankumous". WSOY. Porvoo 1955.

Møller, K. O.: Farmakologi. Det teoretiske grundlag for rationel farmakoterapi. 3. Udgave. Nyt Nordisk Forlag Arnold Busk. Kjøbenhavn 1946.

Pharmaca Fennica 2005. Lääketietokeskus. CD 1/2005.

TAKAISIN LÄÄKETIEDETTÄ HAKEMISTOON