Arno Forsius

Eturauhasen ja sen liikakasvun historiaa

Kirjoittajan huomautus: Tämä kirjoitus on laadittu historiallisena katsauksena. Siinä mainitut tutkimukset ja hoitomenetelmät ovat esimerkkejä vallinneesta käytännöstä, eikä niitä saa toteuttaa omaehtoisesti ilman laillistetun ammatinharjoittajan potilaskohtaiseen harkintaan perustuvaa määräystä ja ohjetta.

Eturauhanen on vain miehillä tavattava elin, joka sijaitsee lantionpohjassa virtsarakosta lähtevän virtsaputken alkuosan ympärillä. Eturauhasen merkitys on yhä jossakin määrin epäselvä, mutta ilmeisesti eturauhasen eritteillä on virtsaputkea ja siementiehyitä mm. bakteeritulehduksilta suojaava vaikutus. Eturauhasen tieteellinen nimi on prostata, joka tarkoittaa virtsarakon edessä olevaa eli sen eteen asetettua elintä (kreik. pro, edessä; states, oleva, sijaitseva, sanasta histanai, asettaa). Eturauhasen tavallisimmat taudit ovat tulehdukset, jotka ovat nuorten ja keski-ikäisten miesten sairauksia, sekä hyvänlaatuinen liikakasvu ja syöpä, jotka ovat vanhempien miesten sairauksia.

Tämän kirjoitus perustuu pääasiallisesti teokseen: Adolphe Sted (editor), A Chronicle of Achievements in the History of Benign Prostatic Hyperplasia. Merck & Co. Inc., Printed in U. K. 1992.

Eturauhasen löytämisen historiaa

Hippokrateen (460–377 eKr.) aforismeissa todetaan, että munuaisten ja virtsarakon vaivat ovat vanhoilla miehillä huonosti paranevia. Hippokrateen toteamus, että rakon haavat johtavat kuolemaan, perustui ehkä tapaturmaisiin haavoihin. Hänen varottelunsa ovat arvelujen mukaan kuitenkin viivyttäneet virtsarakon vaivojen kirurgisen hoidon kehitystä. Toisaalta hänen nimellään tunnetussa lääkärin valassa sanottiin myös, että lääkärin ei tule leikata rakkokivistä kärsiviä vaan jättää se niille, joille se kuuluu, eli kirurgeille.

Eturauhasen liikakasvusta aiheutunut suurentuma on ilmeisesti aina aiheuttanut vanhemmilla miehillä virtsaamisvaikeuksia. Usein seurauksena on ollut virtsan tulon loppuminen, kun suureneva eturauhanen on puristanut umpeen sisällään kulkevan virtsaputken. Koska ruumiinavauksia ei vielä suoritettu, ei eturauhasen liikakasvusta johtuvia virtsaamisen esteitä tunnettu, ja sen vuoksi virtsaamisvaikeudet pantiin yleensä silloin tavallisten rakkokivien syyksi. Rakkovaivojen vuoksi suoritettiin jo vanhalla ajalla leikkauksia rakkokivien hoitamiseksi. Niissä tehtiin tavallisesti kivespussin ja peräaukon välistä rakkoon ulottuva haavakäytävä ja yritettiin sen kautta poistaa kiviä kauhamaisella sondilla. Haava jätettiin avoimeksi ja useimmat leikatut kuolivat ennen pitkää bakteeritulehduksiin.

Herophilos (noin 335–280 eKr.) on maininnut ensimmäisenä eturauhasen 300-luvulla eKr., mutta hän lienee tarkoittanut sillä lähinnä siemenrakkuloita, sillä hän puhui sienimäisestä kudoksesta rakon kaulan sivuilla. Claudios Galenos (129–n. 200 jKr.) mainitsi kerran lihamaisen lisän rakon kaulan lähellä. Hän totesi myös, että rakosta lähtevä virtsaputki voisi ahtautua kolmesta syystä, jotka olivat virtsaputken sisälle muodostuva kasvain, virtsaputkea ulkopuolelta painava lihamainen tai arpinen muutos sekä virtsaputkessa olevaan haavaumaan syntyvä lihamainen lisä. Myös Avicenna (980–1037), Albucasis (936–1013) ja Guy de Chauliac (1300–1368) hyväksyivät käsityksen, että lihamainen lisä saattoi aiheuttaa virtsan tulon estymisen. Osassa kuvattuja tapauksia syynä ovat hyvin voineet olla eturauhasen muutokset.

Vasta Andreas Vesalius (1514–1564) kuvasi vuonna 1538 kirjassaan Tabulae Anatomicae sex eturauhasen miehen virtsa- ja sukuelinten osana. Hänen teoksensa De Humani Corporis Fabrica Libri Septem vuodelta 1543 oikaisi lopullisesti Galenoksen virheelliset käsitykset. Ambroise Paré (1510–1590) kuvasi eturauhasen 1500-luvun puolivälin tienoilla ja totesi sen muodostuvat kahdesta eri osasta, oikeasta ja vasemmasta. Hän totesi myös eturauhasen yhteyden siementiehyihin ja ejakulaatioon, vaikka hänen käsityksensä eturauhasen merkityksestä jäikin puutteelliseksi. Paré esitti kirjassaan Dix Livres de la Chirurgie vuodelta 1564, että eturauhasesta valuva neste ärsytti ja syövytti virtsaputkea, jolloin siihen saattoi kasvaa toisinaan ylimääräistä lihaa, joka haittasi rakon tyhjentämistä tai virtsan ja siemennesteen kulkua. Paré selitti, että virtsaelinten surkastuessa ja kuivuessa virtsaa ulos painava voima heikkeni, minkä seurauksena koko elimistöstä virtsaelimiin valuva lima ja sitkeä neste tukkivat virtsaputken. Hän ei osannut myöskään yhdistää virtsaamisvaikeuksia ikääntymiseen. Myös Alfonso Ferri (1515–1595) oli sitä mieltä, että virtsaummen syynä oli rakon kaulan ahtautuminen, joka johtui virtsaputkesta itsestään eikä sen ulkopuolisesta syystä.

Jean Riolan (1577–1657) totesi vuonna 1649, että rakon kaula voi tukkeutua eturauhasen kasvaimen vuoksi. Thomas Bartholin (1616–1680) kuvasi eturauhasen anatomiaa vuonna 1659 ja samoin Regnier de Graaf (1641–1673) vuonna 1668. Heidän havaintonsa tukivat ajatusta, että eturauhanen voisi olla virtsaummen syynä. Saviard totesi kuitenkin vuonna 1702, että oli havainnut virtsaputkessa ainoastaan poimuja mutta ei mitään lihamaista lisää, ja samoin Pierre Dionis (k. 1718) myöskin kielsi vuonna 1707 lihamaisen lisän olemassaolon. Jean-Louis Petit (1674–1750) puolestaan sanoi, että hän oli vain kerran todennut virtsaputkessa lihamaista lisää ja että yleisin syy virtsaumpeen oli eturauhasen suureneminen. Lopullisesti Giovanni Battista Morgagni (1682–1771) osoitti eturauhasen suurenemisen merkityksen sairauden syynä. Morgagnin teoksessa De Sedibus et Causis Morborum Per Anatomen Indignatis vuodelta 1761 esitetään selvästi eturauhasen suurentuman olennaiset piirteet. Tautia esiintyi enimmäkseen vanhemmilla miehillä, virtsaputken tukkeutuminen saattoi johtua koko eturauhasen suurentumasta tai vain sen keskimmäisen osan muodostamasta kyhmystä, joka oli yhteydessä eturauhaseen ja siitä lähtöisin. Hän totesi myös pitkäaikaisen tyhjenemisesteen aiheuttamat muutokset virtsarakossa.

Ranskalaiset, saksalaiset ja brittiläiset kirurgit kiistelivät 1700-luvulla yhä siitä, johtuiko heikko virtsan tulo miehillä esteestä virtsaputkessa vai virtsarakon "halvaantumisesta". Eturauhasen suurentumisen ja virtsaputkessa esiintyvän lihamaisen lisän merkityksestä vallitsi jatkuvasti epätietoisuutta. Myös tulehdusten ja varsinkin tippurin arveltiin olevan merkittävä tekijä virtsaamisvaikeuksissa. Ranskalainen Louis Auguste Mercier (1811–1882) oli vanhojen miesten virtsaamisvaikeuksien kohdalla eturauhasen suurentumisen kannalla. Lisäksi hän totesi, että syynä ei voinut olla virtsarakon halvaantuminen, sillä virtsaamisvaikeuksissa virtsarakon seinämän lihasvoima oli päinvastoin lisääntynyt. Mercier otti myös käyttöön nimityksen prostatan hypertrofia, joka on kylläkin korvattu myöhemmin termillä hyperplasia. Saksalainen patologi Rudolf Virchow (1821–1902) käytti eturauhasen suurentumasta nimityksiä adenooma ja myooma, vaikka ei pitänytkään niitä varmuudella kasvaimina. Kun eturauhasen suurentuman yleisyys vanhoilla miehillä tiedostettiin, alettiin sitä pitää heillä ikääntymiseen väistämättömänä ilmiönä eikä niinkään sairautena.

Eturauhasen rakenne

Eturauhasen rakenne ja sen yleisimmät sairaudet voidaan ymmärtää vain tuntemalla elimen kehitys sikiökaudesta alkaen. Alkiokaudella sikiölle kehittyy sekä nais- että miespuoliset sukuelinten aiheet. Myöhemmin sikiökauden aikana vallitseva sukupuoli määrää, kumpi sukuelinten aiheista lähtee kehittymään, jolloin vastaavasti toinen jää kehittymättä ja surkastuu pois. Sukupuoli määrää sukuelinten kehityslinjojen perusteella myös virtsa- ja sukuelinten lopullisen sijainnin ja niiden aseman toisiinsa nähden. Vaikka naisen ja miehen sukuelimillä onkin omat kehitysaiheensa, on niillä kuitenkin tiettyjä vastaavuuksia.

Miehellä sukuelimet ja virtsaelimet ovat kehittyneet kiinteästi yhteen, kun taas naisella sukuelimet ja virtsaelimet ovat selvästi erossa toisistaan. Miehellä virtsaputken ulompi osa kulkee naisen klitorista vastaavan peniksen sisällä ja lisäksi eturauhanen ympäröi miehellä joka puolelta virtsarakosta lähtevän virtsaputken alkuosaa. Eturauhasen sisällä olevaa rauhaskudosta vastaavat naisella virtsaputken sivuilla olevat Skenen rauhaset, joiden tiehyet avautuvat virtsaputken ulkosuun sivuille. Naisen virtsaputkea vastaa miehellä se osa virtsaputkea, joka ulottuu virtsarakosta siihen kohtaan eturauhasta, johon siementiehyet avautuvat. Miehellä naisen munasarjoja vastaavat kivekset sijaitsevat lantion ulkopuolella kivespussissa. Kiveksistä lähtevät siemenjohtimet kulkevat aluksi lisäkivesten läpi ja sieltä edelleen nivustaipeissa olevan kanavan kautta lantionpohjaan, jossa ne avautuvat eturauhasen sisällä virtsaputkeen. Vähän ennen avautumiskohtaa niihin yhdistyvät myös eturauhasen vieressä sijaitsevien siemenrakkuloiden tiehyet. Mielenkiintoisen rinnakkaisuuden tarjoaa eturauhasen suureneminen miehillä ja kohdun myoomasairauden kehitys naisilla ikään liittyvien hormonaalisten muutosten seurauksena.

Eturauhasen sisällä olevat rauhaset on tunnettu jo kauan aikaa, mutta niiden rakenne ja sijainti sekä merkitys eturauhasen suurenemisen kannalta ovat selvinneet vasta varsin myöhään. Leonhard Jores esitti vuonna 1894 ajatuksen, että syynä eturauhasen liikakasvuun olivatkin eturauhasen sisällä virtsaputkea ympäröivät rauhaset. Tämä uusi näkemys johti pian eturauhasen rauhasrakenteen tutkimuksiin, jotka vähitellen paljastivat eturauhasen hyvänlaatuiseen liikakasvuun ja syöpään vaikuttavia tekijöitä.

Oswald S. Lowsley yritti vuonna 1912 selittää eturauhasen rakennetta sikiökehityksen perusteella, mutta se ei vastannut eturauhasen rakennetta täysikasvuisella miehellä. Sen sijaan I. E. LeDucin vuonna 1939 julkaisemat tutkimukset, jotka perustuivat aikuisten miesten ruumiinavauslöydöksiin, antoivat uutta tietoa. Hänen mukaansa eturauhasessa oli kolme eri lohkoa, kaksi sivulohkoa ja pienempi keskilohko. L. M. Franks puolestaan kiinnitti vuonna 1954 huomiota eturauhasen jakautumiseen ulompaan ja sisempään kerrokseen. Hän ei löytänyt todisteita eturauhasen erillisistä lohkoista, mutta totesi, että eturauhasen hyvänlaatuinen liikakasvu oli lähtöisin eturauhasen sisemmästä, lähempänä virtsaputkea olevasta osasta.

Nykyinen käsitys eturauhasen rauhasrakenteesta perustuu erityisesti Gil-Vernet’n vuonna 1953 ja J. E. McNeal’in vuosina 1968 ja 1980 esittämiin tutkimuksiin. Heidän käsityksensä eturauhasen rakenteesta on hyvin samankaltainen, joskin he ovat kuvanneet sitä hieman erilaisin nimikkein. Gil-Vernet totesi eturauhasen jakautuvan rauhasen keskelle sijoittuvaan ylempään (kraniaaliseen) ja sivuilla olevaan alempaan (kaudaaliseen) osaan. McNeal hyväksyi pääosin Gil-Vernet’n käsityksen, mutta hän jakoi eturauhasen keskellä olevaan (sentraaliseen) ja reunoilla olevaan (perifeeriseen) osaan, minkä lisäksi hän katsoi osien välissä olevan välikudoksen (transition zone) muodostavan erillisen alueen. Esitetyllä alue- tai osajaolla on merkitystä eturauhasen sairauksien kannalta. Ylempi (kraniaalinen) tai keskellä oleva (sentraalinen) osa, joka sisältää eturauhasen lähempänä virtsaputkea olevat (kraniaaliset) rauhaset, on altis hyvänlaatuiselle liikakasvulle, kun taas alempi (kaudaalinen) tai reunoilla oleva (perifeerinen) osa, joka sisältää eturauhasen etäämpänä virtsaputkesta olevat (kaudaaliset) rauhaset, on altis syövän kehittymiselle. McNeal’in mukaan välikudoksen (transition zone) alue on vastustuskykyinen syövän synnylle, mutta sen alueella voi esiintyä hyvänlaatuista liikakasvua.

Eturauhasen liikakasvu ja sen syyt

Brittiläinen John Hunter (1728–1793) kirjoitti teoksessaan Observations on the Glands Situated Between the Rectum and the Bladder, called Vesiculae Seminales vuodelta 1786, että eläimillä sukurauhasten poiston jälkeen eturauhanen, Cowperin rauhaset ja virtsaputken rauhaset olivat pienet ja pehmeät ja että niissä oli vähän eritettä. Lisäksi ruumiinavauksissa todettiin, että ennen puberteettia kastroiduille pojille ei kehittynyt normaalin kokoista ja toimivaa eturauhasta. Tähän havaintoon perustuen tehtiin miehille 1800-luvulla kastraatioita virtsaamisvaikeuksien hoitokeinona. Eräs tämän hoitomenetelmän suosittelijoista oli yhdysvaltalainen William White (1850–1916). Tuon ajan tutkimusmenetelmät eivät antaneet mahdollisuuksia selvittää tarkemmin kivesten ja hormonitoimintojen osuutta eturauhasen kehityksessä, liikakasvun synnyssä ja sen haittojen hoidossa.

Kiinnostus hormonien osuuteen eturauhasen liikakasvun syynä tuli esiin jälleen vuonna 1914, jolloin Henry Wade viittasi samankaltaisuuteen naisten rinnoissa ja miesten eturauhasessa tapahtuviin hormoniperäisiin muutoksiin. Hän käytti rintojen muutoksesta nimitystä chronic lobular mastitis ja eturauhasen muutoksesta nimitystä chronic lobular prostatitis. Miehillä muutoksen aiheuttajaksi arveltiin kivesten erittämää testosteronia.

Lower ja McCullagh päättelivät vuonna 1932, että kiveksissä muodostui inhibiiniksi nimitettyä hormonia, joka vaikutti estävästi aivolisäkkeeseen ja sääteli testosteronivaikutusta. Iän lisääntyessä inhibiinin erityksen arveltiin vähenevän, jolloin aivolisäkkeen gonadotrofiinieritys puolestaan johtaisi testosteronin erityksen lisääntymiseen ja eturauhasen liikakasvuun. Wugmeister arveli vuonna 1937, että myös estrogeeneillä oli jarruttava vaikutus eturauhasen kasvuun ja että niiden määrän väheneminen iän kohotessa johtaisi androgeenien vaikutuksen lisääntymisen ja eturauhasen kasvuun.

Yhdysvaltalainen Charles Huggins selvitti 1940-luvulla ratkaisevasti eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun hormonaalisia perusteita. Hän havaitsi, että hyvänlaatuista liikakasvua ei todettu koskaan miehillä, joilta kivekset oli poistettu varhain elämässä. Huggins totesi myös, että eturauhasen hyvänlaatuista liikakasvua esiintyi vain vanhoilla uroskoirilla, mutta että testosteroniruiskeet eivät aiheuttaneet sitä uroskoirilla, joilta oli poistettu kivekset varhaisessa elämänvaiheessa. Hän päätteli, että eturauhasen liikakasvuun tarvitaan androgeenien jatkuvaa stimulaatiota monien vuosien ajan.

Robert Moore teki samoihin aikoihin havaintoja, joiden mukaan eturauhasen hyvänlaatuista liikakasvua ei esiintynyt miehillä ennen 40 ikävuotta, mutta 80 vuotta täyttäneillä sitä todettiin 75–80 %:lla. Hyvänlaatuista liikakasvua ei todettu kuitenkaan yli 45-vuotiailla miehillä, jotka olivat menettäneet kivesten toiminnan ennen 40 vuoden ikää joko kastraation tai aivolisäkkeen toiminnan lakkaamisen vuoksi. Mooren mukaan eturauhasen hyvänlaatuinen liikakasvu oli hormonitoiminnan häiriö, joka voi kehittyä vain kivesten ollessa toimivat.

K. Griffiths’in ja työtoverien 1980-luvulla suorittamien tutkimusten mukaan eturauhaskudoksessa oleva 5-alfa- reduktaasi muuttaa testosteronin 5-alfa-dihydrotestosteroniksi, joka on kudoksessa aktiivinen androgeeni. Androgeenien lisäksi eturauhasen hyvänlaatuiseen liikakasvuun tarvitaan muitakin tekijöitä. Eturauhasessa on todettu myös estrogeenireseptoreita epiteelisoluissa ja erityisesti stroomasoluissa. Plasman testosteronin laskulla sekä plasman vapaan testosteronin ja estradiolin suhteen muutoksella, joka tapahtuu 50 ja 80 ikävuoden välillä, on ilmeisesti vaikutusta eturauhasen hyvänlaatuiseen liikakasvuun. Myös prolaktiinilla on osuutta eturauhasen hormonitoiminnassa eräiden ravintotekijöiden kautta, mikä voi selittää eroja eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun esiintymisessä Euroopan ja Aasian väestöissä.

Eturauhasen hyvänlaatuisessa liikakasvussa on jäänyt epäselväksi, onko sen ensisijainen syy rauhaskudoksessa vai niiden ulkopuolella olevassa stroomassa. Joka tapauksessa liikakasvun histologista kuvaa vallitsee side- ja lihaskudoksen kasvu rauhaskudoksen ympärillä. Eturauhasen endokriinisten ja hormonaalisten prosessien selvittely on vielä kesken. Eturauhasen syöpä on selvästi rauhasperäinen kasvain, jonka ilmaantumista lisäävät androgeenit, perimä ja ikä.

Hormonaalisten tutkimusten tulokset ovat tuottaneet eräitä mahdollisuuksia hormonaaliseen hoitoon. Gonadotrooppista hormonia vapauttavan hormonin Gn-RH eritystä voidaan vähentää ja samalla vähentää androgeenien tasoa seerumissa. Hoitoa olisi kuitenkin jatkettava pitkään ja siitä on haittana impotenssia ja kuumia aaltoja. Progestatiiviset aineet eivät ole erikoisen tehokkaita ja vähentävät libidoa.

Dominikaanisessa Tasavallassa todettiin 1970-luvulla eräässä eristyneenä olleessa kylässä 13 perheessä 24 miespuolista pseudohermafrodiittia, joilla oli perinnöllisen kehityshäiriön johdosta poikkeavat ulkoiset sukuelimet, umpinainen emätinkuoppa ja clitorista muistuttava siitin. Suurinta osaa heistä oli pidetty alun perin tyttöinä, mutta puberteetti-iässä kaikissa oli tapahtunut selvää miehistymistä, johon kuului siittimen kasvu, äänenmurros ja usein kivesten kehittyminen. Heille ei kuitenkaan kehittynyt miehille tyypillistä kasvojen ja vartalon karvoitusta, acne-muodostusta eikä kaljuuntumista. Merkittävää oli, että kaikilla eturauhanen jäi heikosti kehittyneeksi eikä kellään esiintynyt sen hyvänlaatuista liikakasvua. Heillä plasman testosteronitaso oli normaali tai kohonnut, mutta dihydrotestosteronin pitoisuus oli alentunut, samoin kudoksen 5-alfa-reduktaasin aktiviteetti. Julianne Imperato-McGinley ja hänen työryhmänsä päättelivät 1970-luvun puolivälissä, että 5-alfa-reduktaasin vajaus oli syynä prostatan ja urogenitaalisinuksen rakenteiden alikehitykseen. Wolffin käytävän rakenteet olivat sen sijaan normaalisti kehittyneet.

Eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun hoitomahdollisuudet

Aikaisemmin eturauhasen hyvänlaatuisesta liikakasvusta aiheutuneen virtsaamisesteen hoitona oli toistuva katetrointi, kestokatetri, eturauhasen poisto tai pienentäminen leikkauksella, tai virtsaputken laajentaminen eturauhasen kohdalta eri menetelmillä. Leikkaukseen liittyvien vaaratekijöiden vuoksi ja leikkauksen välttämiseksi hitaasti kehittyvissä tapauksissa oli huomattava tarve löytää mahdollisuus myös lääkehoitoon.

Julianne Imperato-McGinleyn ja hänen työryhmänsä edellä mainittujen tutkimustulosten perusteella ryhdyttiin 1970-luvulla kehittämään 5-alfa-reduktaasin estäjiä eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun hoitoon. Käyttökelpoiseksi valmisteeksi osoittautui finasteridi (Proscar®, MSD), synteettinen 4-atsasteroidi, joka estää spesifisesti tyyppi II 5-alfa-reduktaasientsyymiä sekä maksassa että perifeerisissä kudoksissa. Koska tällainen lääke ei vaikuta vähentävästi seerumin testosteronin tasoon, hoidosta ei ole odotettavissa samanlaisia haittoja kuin muilla endokriinisen hoidon muodoilla. Lääke saa aikaan pienentymistä suurentuneessa eturauhasessa, jolloin virtsaamisvaikeudet lievittyvät ja virtsaummen vaara vähenee. Lääkkeen lopettamisen jälkeen eturauhanen tosin suurenee jälleen. Lääkkeellä ei ole mainittavia sivuvaikutuksia, joten sitä voidaan käyttää pitkäaikaisesti. Osalla hoidetuista yleisimmät haitat ovat olleet sukupuolitoimintojen häiriöt, rintojen suurentuminen ja arkuus sekä ihottuma. Sukupuolihäiriöistä yleisimmät (% lääkettä / plaseboa saaneista) ovat impotenssi (8,1 / 3,7), libidon heikkeneminen (6,4 / 3,4) ja ejakulaatiohäiriöt (0,8 / 0,1) ensimmäisen vuoden aikana. Seuraavina vuosina näiden ilmaantuvuus oli selvästi vähäisempää.

Toinen eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun oireita lievittänyt lääkehoito on ollut alfa-adrenerginen-salpaus, koska se vähentää virtsarakon kaulan ja eturauhasen sileän lihaksen jännitystä sekä parantaa virtsan virtausta ja vähentää virtsaamistiheyttä. Tähän tarkoitukseen käytettyjä lääkkeitä ovat alfa-1-adrenoreseptorien antagonisteina toimivat tamsulosiini ja alfutsosiini. Niiden sivuvaikutuksina on ollut mm. suolisto-oireita ja verenpaineen laskua.

Kirjoitus on valmistunut tammikuussa 2003.

Kirjallisuutta:

(The) New Encyclopaedia Britannica, 15 th Edition, Vol. 20, 1990, artikkeli Growth and Development.

Pharmaca Fennica 2003, Osa III, Lääketietokeskus, Rauma 2002.

Sted, Adolphe (editor): A Chronicle of Achievements in the History of Benign Prostatic Hyperplasia. Merck & Co. Inc., Printed in U.K. 1992.

TAKAISIN LÄÄKETIEDETTÄ HAKEMISTOON